SCFAs保護腸道生理功能的藥理作用綜述

　　摘    要：　人們研究發現短鏈脂肪酸(SCFAs)對調節宿主腸道有重要的保護作用，SCFAs作為一類人體腸道微生物區系代謝產物。實驗表明SCFAs參與調節宿主的生理功能，本文對SCFAs保護腸道生理功能的藥理作用進行綜述，為SCFAs的應用提供理論依據。

　　關鍵詞：　短鏈脂肪酸; 腸道菌群; 穩態;

　　Abstract：　It has been found that short chain fatty acids(SCFAs) play an important role in regulating host intestinal tract, and SCFAs are a kind of metabolites of human intestinal microflora. Experiments show that SCFAs are involved in regulating the physiological functions of hosts. This article reviews the pharmacological effects of SCFAs on protecting intestinal physiological functions, and provides theoretical basis for the application of SCFAs.

　　Keyword：　short chain fatty acids; intestinal flora; steady state;

　　SCFAs又稱低級脂肪酸，是膳食纖維和抗性淀粉在腸道微生物發酵過程中產生的一類非常重要的天然無毒代謝產物。常見產生SCFAs的菌群主要為厭氧菌，包括擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬等。SCFAs不僅可以作為藥物治療疾病，甚至可以作為化妝品的添加成分用作避免化妝品刺激皮膚和引發炎癥反應。最近的研究表明，在飲食中添加可發酵碳水化合物如膳食纖維或抗性淀粉可預防HFD(high fat diet)引發的食欲減少、能量消耗增加、胰島素分泌和敏感性上升等不良反應。這些發現為腸道微生物群產生的SCFAs預防和對抗代謝紊亂等相關疾病(如肥胖和2型糖尿病)的潛在應用提供了證據。事實上SCFAs在維持腸道功能、葡萄糖穩態、食欲、能量代謝調節、炎癥和免疫能力以及腫瘤和結腸癌等方面有積極的作用，更好地理解SCFAs的作用可為維持體內穩態平衡提供有用的信息。
 

　　1、 短鏈脂肪酸的種類、分布和相關受體

　　SCFAs幾乎在所有哺乳動物體內均有廣泛分布。其種類包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等，在人體內腸道微生物發酵產生的乙酸、丙酸和丁酸這三種主要短鏈脂肪酸含量最大，幾乎占腸道中短鏈脂肪酸含量的95%以上。而其他的短鏈脂肪酸如異丁酸、戊酸和異戊酸則含量較低。SCFAs可以被結腸上皮吸收并進入血液循環，在調節葡萄糖和膽固醇代謝方面發揮重要作用[1]。SCFAs在全身循環中濃度很低，在胃腸道內約為100 mmol/L、門靜脈血液中約為400 mmol/L、外周血液中約為100 mmol/L。原因在于SCFAs被結腸上皮細胞吸收入血但通過門靜脈經過肝臟時大部分SCFAs被肝細胞代謝，只剩下的一小部分SCFAs進入全身循環[2]。在生物樣品中檢測SCFAs的方法很多，包括高效液相色譜法、電化學檢測法、質譜法、氣相色譜法和毛細管電泳法。然而，由于SCFAs的化學性質(即揮發性)以及與這些儀器相關聯的檢測器的優點，GC-MS是最常用的分析技術。

　　腸道中大多數底物可用于細菌發酵，這些底物隨腸道長度的變化而變化，并且在結腸末端逐漸耗盡。使得SCFAs的濃度隨著腸道長度的變化而變化，導致SCFAs在的腸道中的含量在盲腸和近端結腸為最高水平，并逐漸向遠端結腸的延長呈現下降的趨勢。短鏈脂肪酸在糞便中的濃度很高，基于飲食、結腸長度、pH和微生物區系狀態的個體之間的實際濃度差別很大[3,4,5,6,7,8,9]。

　　乙酸鹽可以通過一種中樞穩態機制穿越血腦屏障并降低食欲[29]。丙酸鹽和丁酸鹽在肝臟中代謝，在外周循環中呈現低濃度存在趨勢，而乙酸鹽則為外周循環中最含量最高的SCFA[2]，盡管丙酸和丁酸在外周血中濃度較低，但它們通過激活激素和神經系統間接影響外周器官。丁酸鹽主要被結腸吸收，是結腸細胞的主要能量來源[26,30]。

　　在腸道中，細菌發酵產生的SCFAs是調節能量代謝的關鍵因素，它可激活5'磷酸腺苷激酶(AMP)為代謝能量提供主要能量。SCFAs由特定的G蛋白偶聯受體(GPR43、GPR41、GPR109a等)感知并激活下游信號通路，抑制結腸形成細胞和粘膜免疫細胞中的組蛋白脫乙酰酶阻止DNA轉錄從而調節基因表達，并通過這種相互作用，調節各種有助于全身能量感知的生理和激素過程,在維持上皮完整性、體液吸收等方面發揮著重要作用，具有重要的抗炎和抗癌作用[10]。這些受體在整個腸道中都有獨特的表達，并通過不同的機制傳遞信號與腸道微生物群相互作用。除了在腸道健康中，還在病理條件下的炎癥和免疫反應的調節中發揮著重要作用。

　　2、 短鏈脂肪酸對腸道及腸道菌群的影響

　　評判腸道健康與否是看腸道細胞免是否受外界侵襲，因為健康的腸道能誘導腸道細胞以正常的方式生長、增殖、促進粘膜愈合、減少腸道細菌定植和感染的機會并保持代謝穩態，降低了腫瘤侵襲、細胞遷移、轉移形成和炎癥的可能性[10]。

　　在腸上皮中，SCFAs調節干細胞的增殖、抗微生物分子和緊密連接分子的表達，以及細胞因子和趨化因子的產生[37]。SCFAs可增加細胞膜的組裝和粘膜細胞的遷移，促進健康結腸細胞的增殖和分化。SCFAs對粘膜愈合和防止粘連有積極作用。SCFAs不僅有助于結腸上皮的重建，還可以保護結腸上皮免受細菌、活性氧或免疫調節前列腺素等外界損傷，其中由SCFAs增加表達的上皮粘液蛋白2(MUC2)在健康腸道和炎癥腸道中最為突出[11]。Van der Sluis等人證明[12],MUC2缺乏小鼠會自發地發展結腸炎和結腸癌，這表明粘液層在結腸內穩態和防止外部傷害方面具有關鍵作用。動物研究表明，SCFAs除了具有保護上皮細胞的粘液物理屏障外，還可以通過調節氧化應激、免疫調節因子和降低免疫調節劑的水平來保護黏液層免受損傷保護上皮細胞。越來越多的證據表明，SCFAs可以調節氧化應激，可能是通過HDAC抑制來實現的。體外研究表明乙酸鹽和丁酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽的生理混合物可保護結腸細胞免受活性氧引起的DNA損傷。丁酸鹽對上皮內穩態起著重要作用，可激活氧傳感器缺氧誘導因子，保護腸道完整性、抑制腸道組織中的炎癥和不良免疫反應。丁酸鹽在穩態條件下通過GPR43介導的轉錄因子STAT3和m TOR的激活促進包括β-防御素和Reg3γ在內的抗菌分子的表達，異戊酸通過激活PKA介導的血管緊張素a(ACh)誘發的縱向肌層平滑肌收縮(即舒張)受濃度依賴性抑制。Kelly等[13]體外實驗表明，在培養的腸上皮細胞系中加入丁酸鹽和其他短鏈脂肪酸可增加腸上皮細胞系局部耗氧量，從而穩定缺氧誘導因子并改善上皮屏障功能。

　　眾所周知，腸道微生物群對腸道發育、新陳代謝和正常免疫功能至關重要。宿主腸道為微生物定植提供了生態位，微生物群可以對宿主產生如促進營養物質的產生、維生素的生物合成、類固醇激素和神經遞質的產生、防止病原菌入侵等有益的影響。在無菌小鼠中，腸道、肝臟、尿液和血漿中的代謝組分發生了巨大的變化。腸道微生物群失調和不健康狀態通常導致SCFAs濃度降低。研究表明SCFAs可重塑腸道微生物群，SCFAs產量減少可能導致腹瀉，而使用抗性淀粉可以通過刺激結腸SCFAs產量上升和改善鈉吸收來治療急性腹瀉[61]，宿主免疫系統和微生物群之間平衡發生紊亂出現炎性反應，可能導致IBD。腸道免疫系統必須在對共生菌的耐受性和對病原菌的免疫性之間保持微妙的平衡，在穩定狀態下保持對共生菌的低反應。因此，免疫抑制機制對腸道內穩態是必不可少的。這可以通過丁酸刺激的GPR109a信號傳導產生Tregs和IL-10誘導T細胞增殖和增加腸上皮細胞分泌IL-18來實現[14]。此外，最近的一項研究表明，高纖維飲食誘導的GPR43和GPR109a可激活NLRP3炎癥小體，這對腸道內穩態至關重要[15]。

　　3、 展望

　　SCFAs是腸道微生物區系產生的一類對機體有益調節的脂肪酸，在抑制腸道疾病發生、發展中起到非常重要作用。本文對SCFAs維持宿主腸道內生理穩態做出的貢獻進行了綜述，但是從目前的研究來看，單用SCFAs治療疾病它的治療效果不是十分顯著。應考慮使用SCFAs與抗炎藥、益生菌等結合來治療疾病。了解SCFAs的功能有望為影響宿主健康的微生物代謝物的應用提供一般規律，希望本文會為SCFAs的應用提供一個新的思路。

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